然而，他却失去了一统天下的机会。这主要是因为两个方面的原因，一是在夺取汉中之前，即建安十九年（公元214年）伏皇后要求其父伏完诛杀曹操的密谋败露，曹操要挟献帝废黜伏皇后，并代献帝写好了废黜伏皇后的诏书。献帝也是太急了一些，在听闻刘备夺取西川之后，便和宫人暗自庆贺，以为汉室中兴之日不晚了。他哪里知晓，刘备何人？可与曹操争夺天下之人，久怀君王之志，即使他能够在一统天下之后，拥立刘协继续为帝，但是群臣百官苦心经营半生，怕是也不会答应。曹操写好诏书之后，急忙派御史大夫郗虑拿着诏书，同尚书令华歆一起带兵包围皇宫搜捕皇后。伏皇后藏到宫中的夹墙里，被华歆拖出。伏皇后披头散发赤脚走出，向献帝哭诉求救，刘协无奈地说：“朕也不知自己的生命何时终了呢！”回过头来对郗虑说：“郗公！天下有这道理吗？”
伏皇后被幽闭而死，刘协与她所生的两位皇子亦以毒酒毒杀，伏氏宗族百余人被处死。自此，忠于汉献帝，可为刘备内应的势力被大部肃清。建安二十年（公元215年），曹操威逼刘协立其女为皇后。
第二，则是关羽冒进，导致荆州失陷于东吴，荆州一旦为东吴所取，东吴实力大增，三足鼎立之势便再也万难改变。刘备虽然坐拥西川，富庶无比，但是西出东征，劳师千里，必然难以久持。曹操也由于军力不足，只能施行屯田、休战、养兵三策。孙权则由于实力大涨而得以保全江东。
从此，献帝复国没有了任何机会，人生几何，或许他的政治生命就如那朝露一般，来日无多。不久，曹操僭越为魏王，之所以说其僭越，是因为汉高祖在位之时，便定下外姓不得称王的规矩。曹操此举，天下虽然不服，却没有激起大的动乱，刘备也在不久后自立为王。这从另一个侧面，东汉确实已经名存实亡了。
延康元年（公元220年），魏王曹操去世，他的儿子曹丕，在司马懿的建议下，认为先王曹操素有威仪，因而才得以统领群雄。此番曹丕继位，要树立恩威，就只能对功臣进行封赏，也只有废汉自立，才能够对群臣进行分封。曹丕亦认为自己在北方的地位已经足够稳固，有足够势力登上九五大位。这年十二月十日，曹丕逼迫刘协禅让帝位给他，刘协虽百般不愿，但还是被迫告祭祖庙，使张音奏玺绶诏册，禅位于曹丕。曹丕在繁阳亭登上受禅坛，接受玉玺，即皇帝位。随即进入许都，改延康元年为黄初元年，国号为魏，追尊曹操为武皇帝，庙号太祖。废献帝为山阳公，曹皇后为山阳公夫人，勒令搬出宫去，但仍然
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