抵御吕据大军，又以吴少帝孙亮名义，让投靠东吴的曹魏叛将文钦、刘纂等人夹击吕据，同时命令滕胤率军出发捉拿吕据。
滕胤顿知已经泄密，遂拥兵自卫。孙綝即宣称滕胤叛乱，派兵围剿滕胤。这期间，吕据兵败自尽。随后滕胤、吕据三族遭诛。
莅年，曹魏征东大将军诸葛涎因不满司马家族专权，在寿春举兵反叛。东吴遂派文钦等将率领三万兵马赶往寿春，协助诸葛涎。但在文钦等援军进入寿春城内后，反被曹魏大军围困得水泄不通。为救寿春，东吴又命大将朱异为假节大都督，率领三万人马屯居安丰，意图减轻寿春被围压力。期间朱异与魏军交战数次，效果不佳。孙綝便令朱异到其军营复命，朱异前往，孙綝即令部下抓捕朱异，并当场将其处死。不久，寿春陷落，诸葛涎等将突围不成被魏军所杀。
孙綝从前线退返建业时，开始亲政的吴少帝孙亮，质询其为何临阵斩杀大将朱异?孙綝不仅不予说明，反而修建两个军营，任命亲信为宿卫，以求自保。
孙亮终于感到了孙綝的危险，遂与全公主孙鲁班、太常全尚、将军刘承等讨论诛杀孙綝事宜，不料事泄，孙綝抢先发动政变，废黜汉少帝孙亮，贬为会稽王，处斩、流放了大批孙亮追随者，然后拥立琅琊王孙休为帝。
孙休即位后，下诏封孙綝为丞相大将军兼领荆州牧，其亲随亦被逐一封以重要职务。史载："孙綝一门五侯，皆掌禁军部队，权力远超皇帝孙休。"这是自东吴建国以来，未曾有过的事。孙綝志得意满，开始肆意妄为，甚至破坏民间信仰，烧掉伍子胥庙，又破坏各地的佛寺，斩杀僧人。
孙休深知孙綝权倾朝野，尾大不掉，故尔对其时刻提防。有次孙綝为表忠心，奉献牛酒于孙休，孙休担心酒里有毒，没有接受。孙綝不满，对左将军张布口出怨言："当初废黜少主时，有人劝我应该自己称帝。我以为当今陛下贤明，遂迎立他为天子，如今我奉礼品，却遭拒绝，看来我得改变计划了。"
张布暗将此事密告孙休。孙休怕孙綝提前作乱，故意多次赏赐孙綝，并加官其亲信。有人告孙綝谋反，孙休将此人逮捕后交由孙綝发落。孙綝虽然杀了此人，但感到危机缠身，便提出往屯武昌，以求自保。孙休不仅同意，还让他带亲随亲兵万余人，又拨其精锐兵器。
在麻痹孙綝的同时，孙休决定在腊祭之日，设宴诱杀孙綝。接到赴宴帖子，孙綝以身体不适拒往。孙休便派与孙綝关系不错的十余人去其府上请他。孙綝无法推脱，只得前往。行前与家人约定，
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