为丞相参军。
公元227年，诸葛亮在分析曹丕驾崩、其子曹睿继位这一新老交替情况后，认为有机可乘，便带大军悄悄转驻汉中，准备北伐曹魏。蜀国丞相府内的政务，悉数交由蒋琬和长史张裔打理。
三年后，蒋琬接替张裔的长史之职，并加抚军将军。此后诸葛亮的几次北伐，全由蒋琬负责筹集粮食、组织运输、补充兵源。基于蒋琬把后勤工作做得有条不紊，诸葛亮经常由衷地对紧随身边的人说：“蒋公琰忠心耿耿，雅量宽和，应该与我一起复兴汉室。"除了在场面上称赞蒋琬，日渐感到自身体质下降的诸葛亮，还在暗地里启奏刘禅："臣如出了什么意外，军国大事可以全部交给蒋琬运畴。"
公元234年，诸葛亮病逝五丈原。刘禅遵照诸葛亮早先的密奏，任命蒋琬为尚书令，不久又加行都护、假节，领益州刺史，再升为大将军、录尚书事，封安阳亭侯。
蒋琬事实已经成为一人之下、万人之上的蜀汉二号人物，但他依然保持谦逊作风。东曹掾杨戏性格内向，平常不爱说话，蒋琬与他交谈，杨戏有时也会问一句答半句，于是有人说杨戏有蔑视上级的傲慢，应予治罪。蒋琬却说："杨戏爱答不答，有其道理，他若赞同我，非其本意，他若反对我，说明我错了，所以他才默然不语，这反而证明杨戏是个痛快之人。"
相比于杨戏的沉默，督农杨敏对待蒋琬的态度，就犀利得带有攻击性质了。杨敏说："蒋琬做事糊里糊涂，工作水平大不如从前的诸葛丞相。"有人认为杨敏涉嫌诽谤，建议蒋琬严惩，以儆效尤。蒋琬笑道："我确实不如前任领导，所以杨敏说得对。"
负责司法的大臣不解，对蒋琬说："你没做过糊里糊涂的事啊？"
蒋琬说："他说我做得不如诸葛丞相，就证明我有糊涂之处，这有什么可奇怪的？"
不久杨敏犯罪入狱，大家都以为这次杨敏必死，但蒋琬坚持依法办理，没有挟嫌报复杨敏。
公元238年，乘着曹魏太尉司马懿率军忙于讨伐反叛的辽东军阀公孙渊之际，刘禅诏令蒋琬率兵进驻汉中，等待时机，联合东吴夹击魏国。为时六年的屯驻期间，蒋琬多次命令姜维采取攻魏态势，虽然收效不大，但也扼止了魏军来犯。
屯驻汉中期间，蒋琬反复分析当年诸葛亮北伐功亏一篑的原因，认为出兵秦川，道路艰险，往来不便，不如沿汉水、沔水东下，于是大造舟船，准备袭击魏国的魏兴、上庸二郡，不料旧疾复发，未能成行。公元244年，病情加重的
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