守寡已达六年之久的吴苋。此举顿时打消了士族势力担心刘备拿他们开刀的忧虑，转而全力拥护刘备。而摇身一变成为刘备妻兄的吴懿，则被拜护军一职。
公元221年，刘备称帝，建立蜀汉政权，大加封官许爵，吴懿升任关中都督。两年后，因夷陵之战大败而羞愧不已、郁居白帝城的刘备驾崩，其子刘禅继位，改元建兴，吴懿受封都亭侯。
如此到了公元228年，诸葛亮拉开北伐魏国的序幕，吴懿随军出征。按理，已经成为军中"元老"级人物的吴懿，应该担任先锋一职，最是不济，此职也应归由大将魏延担任，但奇怪的是，诸葛亮却将先锋之衔，授予刘备死前再三叮嘱诸葛亮不可将其重用于实战的马谡，结果导致街亭惨败。故有历史学家认为，诸葛亮虽然明里甘当"辅臣"，但骨子里却对刘备所信任的人，如吴懿、魏延等，有着不屑。
好在经历了"马谡打脸"的诸葛亮，开始重新认识吴懿的价值，他在二度北伐曹魏时，放手让吴懿和魏延引军西入羌中，闪击曹魏属地凉州地区。魏明帝曹睿诏令后将军费曜、雍州刺史郭淮，率大军拦阻，双方在一个名叫阳溪的地方会战。吴懿和魏延精诚团结，指挥有方，大败曹魏军队。战后吴懿因功受封徙亭侯，进封高阳乡侯，并升任左将军。
公元231年二月，诸葛亮第四次北伐曹魏。时至初夏，天降大雨，且连延多日，淋漓不绝的雨水，造成江河泛滥，道路塌陷，军粮运送不济，前方将士饿肚忍讥，苦不堪言。其时负责军粮供应的李严，以客观窘状导致粮食不能按时供应为由，写信求诸葛亮回撤军队，诸葛亮见老天不作美，也就同意。不想李严听说军队已经回撤，又故作惊诧："军粮充裕，为何退军？"然后又上奏刘禅，谎称"军队伪装撤退，只是用来引诱敌人，以求最后决战。"诸葛亮便将李严前后所书信件原本交于刘禅明察，从而揭开了李严为了推卸责任而弄虚作假的面目。
李严是刘备钦定的辅臣之一，刘禅念其以往功绩，欲从轻发落。吴懿闻悉，邀集参与北伐的将领，联名上书后主刘禅，坚决要求罢黜李严。碍于吴懿国舅身份，加上诸葛亮也有"以儆效尤"之意，刘禅遂将李严贬为庶民，流放梓潼郡。
公元234年，诸葛亮病逝于北伐途中五丈原。为了防止曹魏反戈攻伐蜀汉，刘禅任命吴懿为汉中都督，出镇蜀汉军事重镇汉中郡，并迁任车骑将军，授予节符，领雍州刺史，进封济阳侯。三年后，吴懿去世任上。
有个情节，似有必要赘及，那就是《三国演义》
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