周欲同返北方，行至大庾岭占卜，卦示南下封侯。当夜与商人博戏赢银二千两，遂辞别王劢投奔陈霸先，获赏赐并任军职。
陈霸先讨伐侯景周文育与杜僧明为前锋，克敌救城屡立战功。陈霸先在南周文育遭蔡路养围困，突围后与杜僧明合兵大败蔡军，被陈霸先任为军府司马。
李迁仕遣杜平虏驻灨石筑城，周文育攻克其城。李迁仕率精兵来攻，相持之际杜僧明援军至，击溃李军水师致其全军崩溃，李迁仕败逃新淦。梁元帝授周文育假节、雄信将军、义州刺史。李迁仕与刘孝尚合谋抗陈霸先，陈遣周文育等筑城防之。周文育屡战擒李迁仕。
陈霸先遣周文育率五千兵开路南康，击退侯景将王伯丑占豫章。以战功授游骑将军、员外散骑常侍，封东迁县侯。
陈霸先命周文育为前锋，克南陵、鹊头诸城。姑孰之战破侯子鉴军。平侯景乱后晋通直散骑常侍，改封南移县侯，历南丹阳、晋陵太守。
陈霸先令周文育率军会合萧绎部克杜龛，袭占会稽。萧绎遭张彪攻时，周文育屯兵香岩寺，萧绎夜奔合力防守，终全歼张彪军。
陈霸先遣周文育攻江州侯瑱，文育袭湓城未克时，徐嗣徽引齐军占芜湖。周文育回师破徐军七矶防线，夜战溃敌，黎明反击杀鲍砰，徐军重创。震动惊恐，周文育在芜湖便舍下战船，从丹阳上岸步行。攻下城池，发现个球友觉这人差劲，没合作精神，懦弱。斩了。
还有个球友，竟是你，哈哈，给你一顿饭，喝次酒。
陈霸先于白城阻击徐嗣徽，与周文育合兵。战时遇大风，周文育力主速战，率军冲锋致风向逆转，斩敌百余。徐嗣徽退守莫府山，周文育屯兵对峙，屡立战功获封平西将军、县公。
萧勃越岭起兵，军师经历，王的姐夫，哥弟等带兵攻打城池。第一遍挨个问好，有没投降的。然后打不服气的。
周文育奉命讨伐。余孝顷遣弟守城，自据豫章石头。萧孜联兵余孝顷，欧阳頠屯苦竹滩，傅泰守墌口。周文育遣焦僧度、羊柬奇袭上牢，尽夺余孝顷三百战船。同时周文育在豫章筑营时粮尽，拒撤军，密约周迪结盟获粮。遣老弱乘船佯退焚栅，余孝顷中计不备。周文育急行至芊韶，夹处欧阳頠、傅泰两军间，筑城震慑。周铁虎擒欧阳頠，周文育宴中突袭败傅泰。萧勃闻讯军溃，谭世远杀勃欲降反被杀，夏侯明彻持勃首级降。萧孜、余孝顷占据石头城，陈霸先派侯安都援助周文育攻，萧孜向周文育投降，余孝顷败退向新吴逃去，广州平后周文育屯豫章。以功授镇
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