无奈之下，只能悄悄地向西域汉朝使者祈求帮助。元帝建昭三年（公元前36年），郅支单于杀汉朝使节谷吉已经八年之久，汉朝西域副校尉陈汤，上乘圣意、下顺民心，调发西域各国军队，连同屯垦兵团，共四万余人，分两路向郅支单于夹攻。北路穿过乌孙王国，南路则翻越葱岭（帕米尔高原），穿过大宛王国，最后在郅支城（哈萨克江布尔）下合围。郅支单于的兵力不敌，郅支城很快就陷落，联军斩下郅支单于的头，星夜兼程的将其首级送到长安皇帝朝堂之上。
同时还附信一封，其间言道：“犯强汉者，虽远必诛！”
经过汉朝历代的努力，特别是汉武帝国策、军事战略的制定以及刘询的延续和彻底的实施，匈奴遭到了毁灭性的打击，最终顺理成章的使得郅支单于身死，北匈奴亦彻底灭亡。